Zespół łamliwego genu X

Zespół łamliwego chromosomu X, zespół kruchego chromosomu X, zespół Martina-Bell (ang. fragile X syndrome, FraX, FRA-X, Martin-Bell syndrome) – choroba genetyczna cechująca się obniżeniem poziomu rozwoju intelektualnego różnego stopnia, i której niektóre objawy behawioralne niekiedy pokrywają się z objawami charakterystycznymi dla autyzmu

Występowanie

Źródła polskie podają, że choroba występuje u chłopców z częstością 1:1200-3600, a u dziewczynek z częstością 1:4000-6000. Jest to najczęstsza dziedziczna przyczyna upośledzenia umysłowego u chłopców i druga co do częstości wśród przyczyn genetycznych (po zespole Downa). W większości przypadków nie jest prawidłowo rozpoznawana, zwłaszcza u kobiet.

Etiologia

Lokalizacja genu FMR1 na chromosomie X

Mutacja w genie FMR1, odkrytym w 1991 i zlokalizowanym na chromosomie X (długie ramię, pozycja 27.3, między 146 6... a 146 738 156 parą zasad). Jest to mutacja dynamiczna – polega na powieleniu segmentu genu o sekwencji trzech nukleotydów CGG. 65-200 powtórzeń to tzw. premutacja, najczęściej nie dająca objawów chorobowych, ale mająca tendencję do „wydłużania się” w kolejnych pokoleniach. Ponad 200 powtórzeń to pełna mutacja, która daje objawy u wszystkich obciążonych nią chłopców i u około połowy dziewczynek.

Zespół łamliwego chromosomu X należy do grupy chorób spowodowanych powtórzeniami trinukleotydów.

Zespół łamliwego chromosomu X związany jest ze zjawiskiem określanym jako paradoks Shermana – polega ono na tym, że ryzyko wystąpienia choroby u rodzeństwa bezobjawowego nosiciela jest znacznie mniejsze niż u jego wnuków i prawnuków.

Białko FMRP, kodowane przez gen FMR1 jest niezbędne do prawidłowego rozwoju synaps między neuronami odpowiedzialnymi m.in. za procesy uczenia się i zapamiętywania. Jego brak powoduje opóźnienie dojrzewania neuronów, ale prawdopodobnie ich nie uszkadza ani nie prowadzi do ich obumierania, co daje szansę na opracowanie leków łagodzących objawy choroby nawet u osób dorosłych.

Dziedziczenie

Zespół dziedziczony jest podobnie jak schorzenia sprzężone z chromosomem X, związane z genem dominującym o ograniczonej penetracji. Nosicielkami choroby – często bezobjawowymi – są matki. Połowa ich synów jest obciążona dużym ryzykiem upośledzenia umysłowego, a u córek ryzyko jest umiarkowane (30-50 proc, głównie z powodu fizjologicznej nieaktywności jednego z chromosomów X).

Według statystyk amerykańskich nosicielką zmutowanego genu FMR1 jest jedna na 259 kobiet. Aby precyzyjnie ustalić ryzyko pojawienia się choroby w rodzinie, w której występowały przypadki opóźnienia umysłowego, należy zgłosić się do poradni genetycznej.

Objawy

• zaburzenia rozwoju umysłowego – szerokie spektrum: od problemów z mówieniem w wieku przedszkolnym i nauką szkolną po głębokie upośledzenie (85% pacjentów ma IQ w granicach 20-70); objawy są bardziej nasilone u mężczyzn
• nieśmiałość, utrudniony kontakt wzrokowy
• w części przypadków pojawiają się też objawy zbliżone do ADHD i autyzmu (autoagresja, trzepotanie rękami)
• obniżone napięcie mięśniowe

Typowy wygląd twarzy u mężczyzny z zespołem łamliwego chromosomu X

• charakterystyczne cechy wyglądu zewnętrznego występują głównie u mężczyzn w różnych kombinacjach; są widoczne u 60 proc. pacjentów, najczęściej dopiero po osiągnięciu dojrzałości:
  • pociągła twarz, wypukłe czoło
  • duży obwód czaszki (powyżej 50. centyla)
  • odstające uszy, zez, wystająca żuchwa (prognatyzm)
  • nadmierna ruchomość w stawach, płaskostopie, skolioza, klatka piersiowa lejkowata
  • makroorchidyzm – duże jądra (powyżej 25 ml u dorosłych)
• u pacjentów częściej pojawiają się także dodatkowe schorzenia:
  • szmery sercowe, zespół wypadania płatka zastawki mitralnej
  • przewlekłe zapalenia zatok i ucha środkowego
  • refluks żołądkowo-przełykowy
  • napady padaczkowe – u 25% chorych
  • zaburzenia nastroju.

U osób obciążonych premutacją FMR1 po 50. roku życia może dojść do rozwoju schorzenia zwanego zespołem drżenia i ataksji związanym z łamliwym chromosomem X (ang. Fragile X-associated Tremor/Ataxia Syndrome, FXTAS). Objawy przypominają chorobę Parkinsona:

• ataksja
• drżenie
• zaburzenia równowagi
• ubytki pamięci.

Diagnostyka

Pierwsze objawy – obniżone napięcie mięśniowe, zaburzenia sensoryczne – nie są charakterystyczne i najczęściej nie są wiązane z tym schorzeniem. Rozwój psychoruchowy często przebiega prawidłowo lub z niewielkimi odchyleniami od normy aż do wieku przedszkolnego lub szkolnego, kiedy wyraźne stają się problemy komunikacyjne lub deficyt intelektualny.

Rozstrzygającym badaniem jest analiza DNA metodą reakcji łańcuchowej polimerazy, wykazująca istnienie premutacji bądź mutacji. W Polsce diagnostykę prowadzi pracownia genetyczna w Instytucie Matki i Dziecka w Warszawie.

Powielenie segmentu chromosomu X powoduje jego przewężenie, które sprawia, że podczas obróbki laboratoryjnej chromosom ten często pękał – stąd pochodzi nazwa schorzenia.

Różnicowanie

• ADHD
• autyzm i zespół Aspergera
• zespół Marfana
• zespół Retta
• zespół Pradera-Williego

Leczenie

Aktualnie nie istnieje żadna sprawdzona metoda leczenia przyczynowego. Wskazane jest leczenie objawowe, m.in. opieka logopedy i psychologa dziecięcego, terapia integracji sensorycznej, nadpobudliwości czy zachowań agresywnych. Do łagodzenia tych ostatnich w przypadku pacjentów przed okresem dojrzewania próbowano stosować kwas foliowy, ale wyniki badań były niejednoznaczne